Тридцатого сентября 1998 года Клэр Редфилд снова оказывается в Раккун-Сити. Город её детства. Отсюда она когда-то уехала маленькой девочкой. После гибели родителей она с братом попала в местный приют. Его финансировала корпорация «Амбрелла», на которой тогда держался весь город. Теперь компания отсюда ушла. Городок постепенно пустеет и ветшает.
Клэр замечает странные вещи. Местные жители выглядят нездоровыми, будто чем-то больны. Однако её брат, работающий в полиции, кажется совершенно нормальным. Внезапно над городом раздаётся вой сирены. По громкой связи звучит приказ для всех оставаться в своих домах.
Становится ясно — эта ночь будет тяжёлой для всех. Особые испытания ждут саму Клэр и немногочисленный полицейский наряд. Среди офицеров — новичок Леон Кеннеди, только начавший службу. Им всем предстоит столкнуться с чем-то ужасным.